圣索菲亚大教堂的起源及其名称所承载的含义，构成了该建筑千百年来流传至今的传奇身份的第一步。这座宏伟的建筑官方名称为大圣索菲亚清真寺（Ayasofya-i Kebîr Câmi-i Şerîfi），由希腊语中意为“神圣”的“Aya”和意为“智慧”的“Sofya”两个词组合衍生而来。在基督教神学中，它指代拿撒勒人耶稣的“神圣智慧”或“神圣的智慧”，这个名称象征着该建筑在东罗马帝国时期作为牧首座大教堂所承担的中心和神圣角色。
在同一地点拔地而起的一系列建筑中，最早的一座由罗马皇帝君士坦丁一世发起，并在狄奥多西二世统治时期的360年以“大教堂”之名开放。这座拥有木屋顶的早期巴西利卡在约翰·金口牧首被流放后爆发的叛乱中被大火严重摧毁。随后，由狄奥多西二世下令并让建筑师鲁菲诺斯建造的第二座圣索菲亚大教堂于415年投入使用；然而，这座建筑也在532年发生的毁灭性尼卡暴动中化为灰烬。由于现存建筑是建在同一地点的第三座教堂，因此在历史文献中也被称为“第三圣索菲亚”。
第三圣索菲亚大教堂的建设在尼卡暴动后不久，于532年至537年之间在拜占庭皇帝查士丁尼一世的命令下进行。该项目的建筑工作委任给物理学家米利都的伊西多尔和数学家特拉勒斯的安提莫斯。关于该建筑建设的民间传说流传甚广：皇帝查士丁尼对所有准备好的草稿都不满意；一天夜里睡着的建筑师伊西多尔在梦中看到了圣索菲亚大教堂完美的平面图，早晨醒来后带着这种灵感绘制图纸并奠定了建筑的基础。
为了加快建设进程并增强宏伟气势，从帝国领土上的许多古代神庙中运来了现成的材料。以传奇般的努力，从以弗所的阿耳忒弥斯神庙、埃及的太阳神庙、黎巴嫩的巴勒贝克神庙拆下的圆柱、大理石和石头都被运到了伊斯坦布尔。在这个有大约10000名工人参与的庞大项目中，使用了红绿色斑岩以及马尔马拉岛的白大理石；建造完成后，查士丁尼声称自己创造了一件比所罗门圣殿更伟大的杰作，并在对民众发表讲话时说出了“哦，所罗门！我战胜了你”这句话。
圣索菲亚大教堂的建筑风格是世界上将巴西利卡平面与中央平面结合的穹顶巴西利卡类型的最完美典范。它巨大的中央穹顶仅建立在四个巨柱之上，从地面看去仿佛悬挂在天空中，是建筑史上的革命性转折点。室内用多色大理石、斑岩板和贴金马赛克覆盖在砖石之上。鉴于该建筑的朝拜方向与麦加不完全一致并显示出轻微偏差，民间流传着加百列用手指推开圣索菲亚大教堂并纠正其方向的传说。
历经1000多年，地震和火灾考验着这座建筑的命运。558年，由于主穹顶受损严重以至于面临完全坍塌，查士丁尼委派了米利都伊西多尔的侄子年轻的伊西多尔，穹顶用更轻的材料和更高的鼓座进行了重建。在历史上的拉丁帝国占领期间，该建筑遭到十字军的掠夺，圣物和贵重物品被盗，1261年重新回到拜占庭控制之下时，它呈现出一片废墟的状态。而在奥斯曼帝国时期，多亏了建筑师希南添加的外部支撑柱和挡土墙，该建筑得以加固以抵御地震。
1453年征服伊斯坦布尔后，圣索菲亚大教堂被苏丹穆罕默德二世改建为清真寺，并在奥斯曼帝国时期通过新增建筑变成了一个库里耶综合建筑群。包含人像的马赛克用薄薄的一层灰泥覆盖得以保存，并为建筑增添了宣礼门、伊斯兰学校、苏丹包厢、米拉布和敏拜尔。在19世纪由福萨蒂兄弟进行的全面修复中，这座建筑从头到尾焕然一新，卡扎斯克尔·穆斯塔法·伊泽特·埃芬迪的巨大书法匾额悬挂在圆柱上。1935年被赋予博物馆地位后，该建筑于2020年重新开放祈祷，恢复了清真寺的地位。
今天迎接访问圣索菲亚大教堂者的元素包括从古代神庙带来的整体圆柱、专属于皇帝的巨大帝王之门以及被认为是世界中心的精美大理石镶嵌地盘石。当访客走到上层时，他们可以看到皇后包厢、代西斯马赛克以及像比萨斜塔一样倾斜的传奇圆柱。北中殿中人们许愿的“出汗之柱”则是完善该建筑神秘氛围的受欢迎细节之一。
